Bivirkninger  

Bivirkninger1

Som alle legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.

Svært vanlige bivirkninger (forekommer hos flere enn 1 av 10 personer)

  • influensalignende symptomer. Disse symptomene er ikke egentlig influensa, se nedenfor. Pasienten kan ikke smitte andre.

  • hodepine.

  • muskelsmerter (myalgi).

  • smerter i ledd, armer, bein eller nakke (artralgi).

  • frysninger.

  • feber.

  • føle seg svak og trøtt (asteni).

  • rødhet, kløe eller smerte rundt stedet du har satt injeksjonen.
    Lege skal kontaktes dersom noen av bivirkningene er plagsomme.

Influensalignende symptomer:

Influensalignende symptomer er mer vanlige når du begynner å bruke Plegridy. Når pasienten fortsetter med injeksjonene vil symptomene gradvis avta. Se nedenfor for enkle måter å håndtere eventuelle influensalignende symptomer.

Tre enkle råd man kan gi til pasienter som for å dempe de influensalignende symptomene:

  1. Injiser Plegridy like før du legger deg. Man kan da sove seg gjennom bivirkningene.

  2. Ta paracetamol eller ibuprofen en halvtime før injeksjonen med Plegridy,  og fortsett å ta paracetamol eller ibuprofen så lenge du har de influensalignende symptomene. Rådfør deg med lege eller apotek om hva som er riktig dose.

  3. Dersom du har feber bør du drikke mye vann, slik at du har nok vann i kroppen.

Vanlige bivirkninger (forekommer hos opptil 1 av 10 personer)

  • kvalme eller oppkast.

  • håravfall (alopesi)

  • kløe i huden (pruritus).

  • økt kroppstemperatur.

  • endringer rundt det stedet du har satt injeksjonen, som f.eks. hevelse, betennelse, blåmerker, varme, utslett eller fargeendring.

  • endringer i blodet som kan forårsake tretthet eller nedsatt evne til å bekjempe infeksjoner.

  • økt mengde leverenzymer i blodet (vil kunne ses i blodprøver).

Lege bør kontaktes lege dersom noen av bivirkningene er plagsomme.

Mindre vanlige bivirkninger (forekommer hos opptil 1 av 100 personer)

  • elveblest

  • endringer i blodet som kan forårsake uforklarlige blåmerker eller blødninger.

Lege bør kontaktes dersom noen av bivirkningene er plagsomme.

Andre bivirkninger 

Hyppighet ikke kjent (kan ikke anslås ut fra tilgjengelige data)

Pulmonal arteriell hypertensjon:

En sykdom med betydelig innsnevring av blodårene i lungene, noe som fører til høyt blodtrykk i blodårene som frakter blod fra hjertet til lungene. Pulmonal arteriell hypertensjon er sett ved ulike tidspunkt under behandlingen, også flere år etter oppstart av behandlingen med interferon beta-preparater.

Alvorlige bivirkninger

Leverproblemer(vanlige - forekommer hos opptil 1 av 10 personer) Dersom pasienten får noen av disse symptomene:

  • gulfarging av huden eller det hvite i øynene (gulsott)

  • kløe overalt

  • kvalme og oppkast

  • huden får lett blåmerker
    Lege skal kontaktes øyeblikkelig. Dette kan være tegn på leverproblemer.

Depresjon (vanlige - forekommer hos opptil 1 av 10 personer)

  • Dersom pasienten føler seg uvanlig trist, engstelig eller verdiløs, eller får selvmordstanker skal lege kontaktes øyeblikkelig.

Alvorlig allergisk reaksjon (mindre vanlige - forekommer hos opptil 1 av 100 personer)

Dersom pasienten får noe av dette:

  • pustevansker.

  • hevelse i ansiktet (lepper, tunge eller svelg).

  • hudutslett eller rødhet.
    Lege skal kontaktes øyeblikkelig.

Anfall (mindre vanlige - forekommer hos opptil 1 av 100 personer)

Dersom pasienten får kramper eller anfall, skal lege kontaktes øyeblikkelig.

Skade på injeksjonsstedet (sjeldne - forekommer hos opptil 1 av 1000 personer)

Dersom pasienten får noen av disse symptomene:

  • sprekker i huden sammen med hevelse betennelse eller væske som lekker rundt injeksjonsstedet.

Pasienten bør rådføre seg med legen.

Nyreproblemer, inkludert arrdannelse som kan gi nedsatt nyrefunksjon (sjeldne - forekommer hos opptil 1 av 1000 personer)

Dersom pasienten får noen av eller alle disse symptomene:

  • skummende urin.

  • utmattelse (fatigue).

  • hevelse, spesielt i ankler og øyelokk, og vektøkning.
    Lege informeres, fordi dette kan være tegn på nyreproblemer.

Blodproblemer (sjeldne - forekommer hos opptil 1 av 1000 personer)

Følgende kan forekomme:

  • Blodpropp i de små blodårene som kan påvirke nyrene(trombotisk trombocytopenisk purpura eller hemolytisk-uremisk syndrom). Symptomene kan være at pasienten lettere får blåmerker, blødning, feber, ekstrem svakhet, hodepine, svimmelhet eller ørhet. Det kan hende legen finner endringer i blodet og nyrefunksjonen.

Dersom pasienten får noen av eller alle disse symptomene:

  • økt dannelse av blåmerker eller blødning.

  • ekstrem svakhet.

  • hodepine, svimmelhet eller ørhet.

Lege informeres umiddelbart.

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Ved å melde fra om bivirkninger bidrar man med informasjon om sikkerheten ved bruk av dette legemidlet.

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De vanligste bivirkningene (med en høyere insidens enn placebo) for Plegridy 125 mikrogram subkutant annenhver uke var erytem på injeksjonsstedet, influensalignende sykdom, pyreksi, hodepine, myalgi, frysninger, smerte på injeksjonsstedet, asteni, pruritus på injeksjonsstedet og artralgi. Den hyppigst rapporterte bivirkningen som førte til seponering hos pasienter som ble behandlet med Plegridy 125 mikrogram subkutant annenhver uke, var influensalignende sykdom (<1 %).

Bivirkninger i tabellform

I kliniske studier fikk totalt 1468 pasienter Plegridy i opptil 278 uker med en samlet eksponering tilsvarende 4217 pasientår. 1285 pasienter fikk behandling med Plegridy i minst 1 år, 1124 pasienter har fått minst 2 års behandling, 947 pasienter har fått minst 3 års behandling og 658 pasienter har fått minst 4 års behandling med Plegridy. Erfaringen fra den randomiserte, ukontrollerte fasen (år 2) av ADVANCE-studien og fra forlengelsesstudien ATTAIN (opptil 4 års behandling) var i overensstemmelse med erfaringen fra den 1-årige placebokontrollerte fasen av ADVANCE-studien.

Tabellen gir et sammendrag av bivirkningene (insidens høyere enn placebo og med en rimelig mulighet for årsakssammenheng) fra 512 pasienter behandlet med Plegridy 125 mikrogram subkutant annenhver uke og 500 pasienter som fikk placebo i opptil 48 uker samt data etter markedsføring. 

Bivirkningene er presentert som MedDRAs foretrukne termer i henhold til MedDRAs organklassesystem. Insidensen av bivirkningene nedenfor er angitt i henhold til følgende kategorier:

- Svært vanlige (≥1/10)

- Vanlige (≥1/100 til <1/10)

- Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100)

- Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000)

- Svært sjeldne (<1/10 000)

- Ikke kjent (kan ikke anslås ut fra tilgjengelige data)

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger1

Bivirkninger i tabellform

I kliniske studier fikk 1468 pasienter Plegridy i opptil 177 uker (samlet eksponering tilsvarer 1932 pasientår). 1093 pasienter fikk behandling med Plegridy i minst 1 år, og 415 pasienter har fått minst 2 års behandling med Plegridy. Erfaringen fra den randomiserte, ukontrollerte fasen (år 2) av ADVANCE-studien og fra den 2-årige forlengede sikkerhetsstudien ATTAIN, var i overensstemmelse med erfaringen fra den 1-årige placebokontrollerte fasen av ADVANCE-studien.

Tabellen gir et sammendrag av bivirkningene (insidens høyere enn placebo og med en rimelig mulighet for årsakssammenheng) fra 512 pasienter behandlet med Plegridy 125 mikrogram subkutant annenhver uke og 500 pasienter som fikk placebo i opptil 48 uker.

Bivirkningene er presentert som MedDRAs foretrukne termer i henhold til MedDRAs organklassesystem. Insidensen av bivirkningene nedenfor er angitt i henhold til følgende kategorier:

 

- Svært vanlige (≥1/10)

- Vanlige (≥1/100 til <1/10)

- Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100)

- Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000)

- Svært sjeldne (<1/10 000)

- Ikke kjent (kan ikke anslås ut fra tilgjengelige data)

MedDRA organklassesystem

Bivirkning

Frekvenskategori

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Trombocytopeni

Mindre vanlige

Trombotisk mikroangiopati inkludert trombotisk trombocytopenisk purpura/ hemolytisk-uremisk syndrom*

Sjeldne

Forstyrrelser i immunsystemet 

Angioødem

Mindre vanlige

Overfølsomhet

Mindre vanlige

Anafylaksi1

Ikke kjent

Psykiatriske lidelser

Depresjon

Vanlige

Nevrologiske sykdommer

Hodepine

Svært vanlige

Anfall

Mindre vanlige

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Pulmonal arteriell hypertensjon†

Ikke kjent

Gastrointestinale sykdommer

Kvalme

Vanlige

Oppkast

Hud- og underhudssykdommer 

Alopesi5

Vanlige

Pruritus

Urtikaria

Mindre vanlige

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Myalgi 

Svært vanlige

Artralgi

Sykdommer i nyre og urinveier

Nefrotisk syndrom, glomerulosklerose

Sjeldne

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet 

Influensalignende sykdom

Svært vanlige

Pyreksi

Frysninger

Erytem på injeksjonsstedet

Smerte på injeksjonsstedet

Pruritus på injeksjonsstedet

Asteni

Hypertermi

Vanlige

Inflammasjon på injeksjonsstedet

Smerte

Hematom på injeksjonsstedet

Hevelse på injeksjonsstedet

Ødem på injeksjonsstedet

Utslett på injeksjonsstedet

Varme på injeksjonsstedet

Misfarging på injeksjonsstedet

Nekrose på injeksjonsstedet

Sjeldne

Undersøkelser

Økt alaninaminotransferase

Vanlige

Økt aspartataminotransferase 

Økt gammaglutamyltransferase

Redusert antall hvite blodceller

Redusert hemoglobin

Økt kroppstemperatur

Redusert blodplatetall

Mindre vanlige

*Klasseeffekt for interferon beta-preparater (se pkt. 4.4).

┼ Klasseeffekt for interferonpreparater, se Pulmonal arteriell hypertensjon nedenfor.

$ Klasseeffekt for interferonpreparater.

1 Bivirkninger kun fra erfaring etter markedsføring.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Influensalignende symptomer:

Influensalignende sykdom forekom hos 47 % av pasientene som fikk Plegridy 125 mikrogram annenhver uke og hos 13 % av pasientene som fikk placebo. Insidensen av influensalignende symptomer (f.eks. influensalignende sykdom, frysninger, hyperpyreksi, muskel- og skjelettsmerter, myalgi, smerte, pyreksi) var høyest ved oppstart av behandlingen og avtok vanligvis i løpet av de første seks månedene. Av pasientene som rapporterte influensalignende symptomer, rapporterte 90 % alvorlighetsgraden som mild eller moderat. Ingen ble vurdert å være av alvorlig karakter. Færre enn 1 % av pasientene som fikk Plegridy i den placebokontrollerte fasen av ADVANCE-studien avbrøt behandlingen på grunn av influensalignende symptomer.

Reaksjoner på injeksjonsstedet:

Reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks. erytem, smerte, pruritus eller ødem på injeksjonsstedet) ble rapportert av 66 % av pasientene som fikk Plegridy 125 mikrogram annenhver uke, sammenlignet med 11 % av pasientene som fikk placebo. Erytem på injeksjonsstedet var den hyppigst rapporterte reaksjonen på injeksjonsstedet. Av pasientene som fikk reaksjoner på injeksjonsstedet, rapporterte 95 % alvorlighetsgraden som mild eller moderat. Én av 1468 pasienter som fikk Plegridy i kliniske studier fikk nekrose på injeksjonsstedet, som gikk over med vanlig medisinsk behandling.

Unormale verdier av levertransaminaser:

Insidensen av økte levertransaminaser var høyere hos pasienter som fikk Plegridy enn for placebo. De fleste økningene i enzymverdier var <3 ganger øvre grense for normalområdet (ULN). Det ble rapportert en økning av alaninaminotransferase og aspartataminotransferase (>5 ganger ULN) hos henholdsvis 1 % og <1 % av pasientene som fikk placebo og hos 2 % og <1 % av pasientene som ble behandlet med Plegridy. Økning av levertransaminaser i serum kombinert med økt bilirubin ble sett hos to pasienter som allerede hadde unormale leververdier før de fikk Plegridy i de kliniske studiene. Begge tilfellene gikk over etter seponering av Plegridy.

Hematologiske forstyrrelser:

Reduksjon i antall hvite blodceller til <3,0 x109/liter ble sett hos 7 % av pasientene som fikk Plegridy og hos 1 % som fikk placebo. Gjennomsnittlig antall hvite blodceller holdt seg innenfor normalområdet hos pasienter som ble behandlet med Plegridy. Reduksjon i antall hvite blodceller var ikke forbundet med økt risiko for infeksjoner eller alvorlige infeksjoner. Insidensen av en potensielt klinisk signifikant reduksjon i lymfocyttall (<0,5 x 109/liter) (<1 %), nøytrofiltall (≤1,0 x 109/liter) (<1 %) og platetall (≤100 x 109/liter) (≤1 %) var omtrent den samme hos pasienter som fikk behandling med Plegridy som hos pasienter som fikk placebo. To alvorlige tilfeller ble rapportert hos pasienter behandlet med Plegridy: Én pasient (<1 %) fikk alvorlig trombocytopeni (platetall <10 x 109/liter), en annen pasient (<1 %) fikk alvorlig nøytropeni (nøytrofiltall <0,5 x 109/liter). Hos begge pasientene ble celletall gjenopprettet etter seponering av Plegridy. Det ble sett en liten reduksjon i gjennomsnittlig antall røde blodceller hos pasienter som fikk behandling med Plegridy. Insidensen av en potensielt klinisk signifikant reduksjon i antall røde blodceller (<3,3 x 1012/liter) var omtrent den samme hos pasienter som fikk behandling med Plegridy og pasienter som fikk placebo.

Overfølsomhetsreaksjoner:

 

Tilfeller av overfølsomhet ble rapportert hos 16 % av pasientene som ble behandlet med Plegridy 125 mikrogram annenhver uke og 14 % av pasientene som fikk placebo. Færre enn 1 % av pasientene som fikk Plegridy opplevde et tilfelle av alvorlig overfølsomhet (f.eks. angioødem, urtikaria) og de ble raskt restituert etter behandling med antihistaminer og/eller kortikosteroider. Etter markedsføring er det rapportert tilfeller av alvorlig overfølsomhet inkludert tilfeller av anafylaksi (frekvens ikke kjent) etter administrering av Plegridy.

Pulmonal arteriell hypertensjon:

Tilfeller av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) har blitt rapportert med interferon beta-preparater. Hendelsene ble rapportert ved ulike tidspunkt, inkludert opptil flere år etter oppstart med interferon beta.

Melding av mistenkte bivirkninger:

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens Legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema.

Overdosering:

Ved eventuell overdosering bør pasienten legges inn på sykehus til observasjon og gis egnet understøttende behandling.

Referanse: Plegridy preparatomtale 03/2019 avsnitt 4.8, 4.9 og pakningsvedlegg

Advarsler 

Kontraindikasjoner

  • Overfølsomhet overfor naturlig eller rekombinant interferon beta eller peginterferon eller overfor noen av hjelpestoffene.
  • Oppstart av behandling under graviditet

  • Pasienter med eksisterende alvorlig depresjon og/eller selvmordstanker

Advarsler og forsiktighetsregler

Leverskade

Forhøyede serumnivåer av levertransaminaser, hepatitt, autoimmun hepatitt og sjeldne tilfeller av alvorlig leversvikt er rapportert ved bruk av legemidler med interferon beta. Forhøyede leverenzymer er sett ved bruk av Plegridy. Pasienter bør overvåkes for tegn på leverskade

Depresjon

Plegridy bør gis med forsiktighet til pasienter med tidligere depressive lidelser. Depresjon forekommer med økt hyppighet hos pasienter med multippel sklerose og i forbindelse med bruk av interferoner. Pasienter bør rådes til umiddelbart å rapportere alle symptomer på depresjon og/eller selvmordstanker til behandlende lege.

Pasienter som viser tegn på depresjon bør overvåkes nøye under behandlingen og gis hensiktsmessig behandling. Seponering av behandling med Plegridy bør vurderes

Overfølsomhetsreaksjoner

Alvorlige overfølsomhetsreaksjoner inkludert tilfeller av anafylaksi er rapportert som en sjelden komplikasjon ved behandling med interferon beta, inkludert Plegridy. Pasienter bør rådes til å seponere Plegridy og oppsøke medisinsk hjelp øyeblikkelig hvis de får tegn og symptomer på anafylaksi eller alvorlig overfølsomhet. Behandling med Plegridy bør ikke gjenopptas.

Reaksjoner på injeksjonsstedet

Reaksjoner på injeksjonsstedet, inkludert nekrose på injeksjonsstedet, er rapportert ved subkutan bruk av interferon beta. For å minimere risikoen for reaksjoner på injeksjonsstedet, bør pasienter gis opplæring i bruk av en aseptisk injeksjonsteknikk. Prosedyren for pasientens selvadministrering bør gjennomgås regelmessig, spesielt hvis det har forekommet reaksjoner på injeksjonsstedet. Dersom pasienten får sprekker i huden, noe som kan være ledsaget av hevelse eller væskesekresjon fra injeksjonsstedet, bør pasienten rådes til å snakke med legen. Én pasient som ble behandlet med Plegridy i kliniske studier, fikk nekrose på injeksjonsstedet. Hvorvidt behandlingen seponeres etter nekrose på ett enkelt sted, avhenger av omfanget av nekrosen.

Reduserte perifere blodverdier

Reduserte verdier av perifere blodceller av alle cellelinjer, inkludert sjelden pancytopeni og alvorlig trombocytopeni er rapportert hos pasienter som får interferon beta. Cytopeni, inkludert sjelden alvorlig nøytropeni og trombocytopeni, er sett hos pasienter behandlet med Plegridy. Pasienter bør overvåkes for symptomer eller tegn på reduserte perifere blodverdier.

Sykdommer i nyre og urinveier

Nefrotisk syndrom (klasseeffekter):

Det er rapportert tilfeller av nefrotisk syndrom med ulike underliggende nefropatier, inkludert fokal segmental glomerulosklerose (FSGS) variant med kollaps, sykdom med minimal endring (“minimal change disease”, MCD), membranoproliferativ glomerulonefritt (MPGN) og membranøs glomerulopati (MGN) under behandling med interferon beta-preparater. Hendelser er rapportert på ulike tidspunkter i løpet av behandlingen og kan oppstå etter flere års behandling med interferon beta. Regelmessig kontroll av tidlige tegn eller symptomer, f.eks. ødem, proteinuri og nedsatt nyrefunksjon anbefales, spesielt hos pasienter med økt risiko for nyresykdom. Rask behandling av nefrotisk syndrom er nødvendig, og seponering av behandling med Plegridy bør vurderes.

Alvorlig nedsatt nyrefunksjon

Det bør utvises forsiktighet ved administrering av Plegridy til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon

Trombotisk mikroangiopati (TMA) (klasseeffekter)

Det er rapportert tilfeller av TMA, manifestert som trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller hemolytisk-uremisk syndrom (HUS), inkludert dødelige tilfeller, i forbindelse med bruk av interferon beta-preparater. Hendelser ble rapportert på ulike tidspunkter i løpet av behandlingen og kan oppstå flere uker til flere år etter oppstart av behandling med interferon beta. Tidlige kliniske tegn omfatter trombocytopeni, nyoppstått hypertensjon, feber, symptomer i sentralnervesystemet (f.eks. forvirring, parese) og nedsatt nyrefunksjon. Laboratoriefunn som tyder på TMA er redusert blodplatetall, økt laktatdehydrogenase (LDH) i serum på grunn av hemolyse og schistocytter (erytrocyttfragmentering) på blodutstryk. Dersom kliniske tegn på TMA blir observert, anbefales derfor ytterligere testing av blodplatenivåer, serum-LDH, blodutstryk og nyrefunksjon. Hvis TMA blir diagnostisert, er rask behandling nødvendig (plasmautskifting bør overveies), og umiddelbar seponering av Plegridy anbefales.

Unormale laboratorieverdier

Unormale laboratorieverdier er forbundet med bruk av interferoner. I tillegg til laboratorietestene som vanligvis kreves ved overvåking av pasienter med multippel sklerose, anbefales fullstendig blodcelle- og differensialtelling, blodplatetall og blodkjemitester, inkludert leverfunksjonstester (f.eks. aspartataminotransferase (ASAT), alaninaminotransaminase (ALAT)), før oppstart og med jevne mellomrom etter oppstart av behandling med Plegridy og deretter regelmessig ved fravær av kliniske symptomer.

Pasienter med myelosuppresjon kan ha behov for mer intensiv overvåking av fullstendige blodcelletellinger, med differensialtelling og blodplatetall. Hypotyreose og hypertyreose er sett ved bruk av interferon beta-preparater. Regelmessige tester av tyreoideafunksjonen anbefales hos pasienter med tidligere tyreoideadysfunksjon eller som klinisk indisert

Anfall

Plegridy bør gis med forsiktighet til pasienter med tidligere krampeanfall, og til pasienter som behandles med antiepileptika, spesielt hvis epilepsien ikke er tilstrekkelig kontrollert med antiepileptika.

Hjertesykdom

Forverring av hjertesykdom er rapportert hos pasienter som får interferon beta. Insidensen av kardiovaskulære hendelser var omtrent den samme i Plegridy- (125 mikrogram annenhver uke) og placebogruppen (7 % i hver gruppe). Det ble ikke rapportert alvorlige kardiovaskulære hendelser hos pasienter som fikk Plegridy i ADVANCE-studien. Likevel bør pasienter med eksisterende signifikant hjertesykdom, som f.eks. kongestiv hjertesvikt, koronararteriesykdom eller arytmi overvåkes for forverring av hjertetilstanden, spesielt ved oppstart av behandlingen.

Immunogenisitet

Pasienter kan utvikle antistoffer mot Plegridy. Data fra pasienter som ble behandlet med Plegridy i opptil 2 år tyder på at mindre enn 1 % (5/715) utviklet vedvarende nøytraliserende antistoffer mot interferon beta-1a-delen av peginterferon beta-1a. Nøytraliserende antistoffer har potensiale til å redusere klinisk effekt. Utvikling av antistoffer mot interferon-delen av peginterferon beta-1a hadde imidlertid ingen merkbar virkning på sikkerhet eller klinisk effekt, selv om analysen var begrenset av den lave insidensen av immunogenisitet.

Tre prosent av pasientene (18/681) utviklet vedvarende antistoffer mot PEG-delen av peginterferon beta-1a. I den kliniske studien som ble utført hadde utvikling av antistoffer mot PEG-delen av peginterferon beta-1a ingen merkbar effekt på sikkerhet eller klinisk effekt (inkludert årlig anfallsfrekvens, MRI-lesjoner og progresjon av funksjonsnedsettelse).

Nedsatt leverfunksjon

Forsiktighet bør utvises og nøye overvåking vurderes ved administrering av Plegridy til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Pasienter bør overvåkes for tegn på leverskade og forsiktighet utvises når interferoner brukes samtidig med andre legemidler som er forbundet med leverskade.

Natriuminnhold

Dette legemiddelet inneholder mindre enn 1 mmol (23 mg) natrium og er så godt som “natriumfritt”.

Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Plegridy har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Referanse: Plegridy preparatomtale 03/2019 avsnitt 4.4 og 4.7

Graviditet 

Graviditet

Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon ved behandling med Plegridy. Hvis pasienten blir gravid eller planlegger å bli gravid mens hun bruker Plegridy, bør hun informeres om mulige skadelige effekter, og seponering av behandlingen bør vurderes. Hos pasienter med høy anfallshyppighet før oppstart av behandlingen, bør risikoen for et alvorlig attakk etter seponering av Plegridy ved graviditet veies opp mot en mulig økt risiko for spontanabort

Graviditet

Det foreligger begrenset informasjon om bruk av Plegridy under graviditet. Tilgjengelige data indikerer at det kan være en økt risiko for spontanabort. Oppstart av behandling under graviditet er kontraindisert.

Amming

Det er ikke kjent om peginterferon beta-1a skilles ut i morsmelk. På grunn av faren for alvorlige bivirkninger hos barn som ammes, bør det avgjøres om ammingen skal opphøre eller om behandlingen med Plegridy skal avbrytes.

Fertilitet

Det finnes ingen data på effekten av peginterferon beta-1a på fertilitet hos mennesker. Hos dyr ble anovulatoriske effekter sett ved svært høye doser. Det finnes ingen tilgjengelig informasjon om effekten av peginterferon beta-1a på hanners fertilitet hos dyr.

Referanse: Plegridy preparatomtale 03/2019 avsnitt 4.6

Interaksjoner

Ingen interaksjonsstudier er blitt utført. De kliniske studiene indikerer at pasienter med multippel sklerose kan få Plegridy og kortikosteroider under attakk. Det er rapportert at interferoner reduserer aktiviteten av hepatisk cytokrom P450-avhengige enzymer hos mennesker og dyr. Forsiktighet bør utvises når Plegridy gis i kombinasjon med legemidler som har en smal terapeutisk indeks og som hovedsakelig er avhengig av cytokrom P450-systemet for clearance, f.eks. enkelte typer antiepileptika og antidepressiver.

Referanse: Plegridy preparatomtale 03/2019 avsnitt 4.5

Farmakologi 

Farmakologi

Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske og immunmodulerende midler, immunstimulerende midler, interferoner ATC-kode: L03A B13.

Plegridy er et interferon beta-1a som er konjugert med et enkelt, lineært molekyl på 20 000 Da, metoksypoly(etylenglykol)-O-2-metylpropionaldehyd (20 kDa mPEG-O-2-metylpropionaldehyd), med en substitusjonsgrad på 1 mol polymer/mol protein. Gjennomsnittlig molekylmasse er ca. 44 kDa, hvorav proteindelen utgjør ca. 23 kDa.

Virkningsmekanisme

En absolutt virkningsmekanisme for peginterferon beta-1a ved multippel sklerose (MS) er ikke kjent. Plegridy bindes til type I-interferonreseptoren på overflaten av cellene og utløser en kaskade av intracellulære hendelser som fører til regulering av interferonresponsiv genekspresjon. Biologiske effekter som kan være mediert av Plegridy omfatter oppregulering av antiinflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-4, IL-10, IL-27), nedregulering av proinflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-2, IL-12, IFN-gamma, TNF-alfa) og inhibering av migreringen av aktiverte T-celler over blod-hjernebarrieren. Flere mekanismer kan imidlertid være involvert. Det er ikke kjent hvorvidt virkningsmekanismen til Plegridy ved MS medieres av de(n) samme veien(e) som de biologiske effektene som er beskrevet ovenfor, fordi patofysiologien ved MS bare er delvis forstått.

Farmakodynamiske effekter

Plegridy er interferon beta-1a konjugert til et enkelt, lineært molekyl a metoksypoly(etylenglykol) på 20 kDa, på alfa-aminogruppen av den N-terminale aminosyreresten. Interferoner er en gruppe av naturlig forekommende proteiner som er indusert av celler som respons på biologiske og kjemiske stimuli, og medierer en rekke cellulære responser som er klassifisert som antivirale, antiproliferative og immunmodulerende. De farmakologiske egenskapene til Plegridy er i overensstemmelse med egenskapene til interferon beta-1a, og antas å være mediert av proteindelen av molekylet.

Farmakodynamiske responser ble evaluert ved å måle induksjon av interferon-responsive gener, inkludert de som koder for 2',5'-oligoadenylatsyntetase (2',5'-OAS), myksovirus resistensprotein A (MxA) og flere kjemokiner og cytokiner, samt neopterin (D-erytro-1, 2, 3-trihydroksypropylpterin), et produkt av det interferon-induserbare enzymet GTP-syklohydrolase I. Geninduksjon hos friske forsøkspersoner var større med hensyn til maksimumsnivå og -eksponering (området under effektkurven) for Plegridy sammenlignet med ikke-pegylert interferon beta-1a (i.m.) når begge ble gitt med samme dose etter aktivitet (6 MIE). Varigheten av denne responsen var vedvarende og langvarig for Plegridy, med forhøyet respons detektert i opptil 15 dager, sammenlignet med 4 dager for ikke-pegylert interferon beta-1a. Det ble observert økte konsentrasjoner av neopterin hos både friske forsøkspersoner og hos pasienter med multippel sklerose som ble behandlet med Plegridy, med en vedvarende og langvarig forhøyet respons i 10 dager, sammenlignet med 5 dager for ikke-pegylert interferon beta-1a. Neopterinkonsentrasjoner går tilbake til verdiene ved utgangspunktet etter doseringsintervallet på to uker.

Referanse: Plegridy preparatomtale 03/2019 avsnitt 5.1

Farmakokinetiske egenskaper

Halveringstiden i serum for peginterferon beta-1a er forlenget sammenlignet med ikke-pegylert interferon beta-1a. Serumkonsentrasjonen av peginterferon beta-1a var proporsjonal med dosen i området 63-188 mikrogram. Dette ble sett i en studie med enkeltdosering og gjentatt dosering hos friske personer. Farmakokinetikken som ble sett hos pasienter med multippel sklerose var i samsvar med den som er sett hos friske personer.

Absorpsjon

Etter subkutan administrering av peginterferon beta-1a hos pasienter med multippel sklerose, ble maksimal konsentrasjon nådd 1–1,5 dager etter dosering. Observert Cmax(gjennomsnitt ± SE) var 280±79 pg/ml etter gjentatt dosering med 125 mikrogram annenhver uke. Subkutan administrering av peginterferon beta-1a førte til ca. 4, 9 og 13 ganger høyere eksponeringsverdier (AUC168t) og ca. 2, 3,5 og 5 ganger høyere Cmax, etter enkeltdoser på henholdsvis 63 (6 MIE), 125 (12 MIE) og 188 (18 MIE) mikrogram, sammenlignet med intramuskulær administrering av 30 (6 MIE) mikrogram ikke-pegylert interferon beta-1a.

Distribusjon

Etter gjentatt dosering av 125 mikrogram gitt subkutant annenhver uke, var distribusjonsvolumet, ukorrigert for biotilgjengelighet, 481±105 liter (gjennomsnitt ± SE).

Biotransformasjon og eliminasjon

Urin- (renal) clearance antas å være en viktig vei for utskillelse av Plegridy. Prosessen med kovalent binding av en PEG-del til et protein kan endre in vivo-egenskapene til det umodifiserte proteinet, inkludert redusert renal clearance og redusert proteolyse og dermed forlenget halveringstid i sirkulasjonen. Følgelig er halveringstiden (t1/2) til peginterferon beta-1a ca. dobbelt så lang som for ikke-pegylert interferon beta-1a hos friske frivillige. Hos pasienter med multippel sklerose var t1/2  (gjennomsnitt ± SE) for peginterferon beta-1a 78±15 timer ved steady state. Gjennomsnittlig steady state-clearance for peginterferon beta-1a var 4,1±0,4 liter/time

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

I en studie med enkeltdosering til friske frivillige og personer med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon (lett, moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon, samt personer med terminal nyresykdom) ble det vist en delvis økning i AUC (13-62 %) og Cmax (42-71 %) hos personer med lett (estimert glomerulær filtrasjonshastighet 50 til ≤80 ml/minutt/1,73 m2), moderat (estimert glomerulær filtrasjonshastighet 30 til <50 ml/minutt/1,73 m2) og alvorlig (estimert glomerulær filtrasjonshastighet <30 ml/minutt/1,73 m2) nedsatt nyrefunksjon, sammenlignet med personer med normal nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet >80 ml/minutt/1,73 m2). Hos personer med terminal nyresykdom, som krever hemodialyse 2-3 ganger i uken, ble det vist lignende AUC og Cmax  sammenlignet med personer med normal nyrefunksjon. Hver hemodialyse reduserte peginterferon beta-1a-konsentrasjonen med ca.  24 %, noe som tyder på at hemodialyse delvis fjerner peginterferon beta-1a fra systemisk sirkulasjon.

Leverfunksjon:

Farmakokinetikken til peginterferon beta-1a er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Eldre pasienter:

Klinisk erfaring hos pasienter over 65 år er begrenset. Resultatene fra en farmakokinetisk populasjonsanalyse (hos pasienter opptil 65 år) tyder imidlertid på at alder ikke påvirker clearance av peginterferon beta-1a.

Kjønn hadde ingen effekt på farmakokinetikken til peginterferon beta-1a i en farmakokinetisk populasjonsanalyse.

Rase hadde ingen effekt på farmakokinetikken til peginterferon beta-1a i en farmakokinetisk populasjonsanalyse.

Referanse: Plegridy preparatomtale 03/2019 avsnitt 5.2

Prekliniske sikkerhetsdata 

Prekliniske sikkerhetsdata

Toksisitet

Etter gjentatt subkutan administrering av peginterferon beta-1a i rhesusaper med doser opptil 400 ganger (basert på eksponering, AUC) den anbefalte terapeutiske dosen, ble det ikke sett annet enn de kjente, milde farmakologiske responsene av interferon beta-1a hos rhesusaper etter første og andre ukentlige dose. Toksisitetsstudier med gjentatt dosering var begrenset til 5 uker, ettersom eksponeringen ble sterkt redusert fra og med 3. uke fordi rhesusapene dannet antistoffer mot humant interferon beta-1a i legemidlet. Sikkerheten ved langvarig administrering av Plegridy til pasienter kan derfor ikke vurderes på grunnlag av disse studiene.
 

Mutagenitet

Peginterferon beta-1a var ikke mutagent når det ble testet i en in vitro bakteriell reversmutasjonstest (Ames test) og var ikke klastogent i en in vitro-test i humane lymfocytter.
 

Karsinogenitet

Peginterferon beta-1a er ikke testet for karsinogenitet hos dyr. Ut fra den kjente farmakologien for interferon beta-1a og klinisk erfaring med interferon beta, forventes potensialet for karsinogenitet å være lavt.

 

Reproduksjonstoksisitet

Peginterferon beta-1a er ikke testet for reproduksjonstoksisitet hos drektige dyr. Fertilitets- og utviklingsstudier hos rhesusaper er gjennomført med ikke-pegylert interferon beta-1a. Ved svært høye doser ble det sett anovulatorisk og abortfremkallende effekter hos forsøksdyrene. Det finnes ingen tilgjengelig informasjon vedrørende potensielle effekter av peginterferon beta-1a på hanners fertilitet. Ved gjentatt dosering av peginterferon beta-1a til kjønnsmodne hunnaper ble det sett effekter på menstruasjonssyklusens lengde og progesteronnivået. Det ble vist at effekten på menstruasjonssyklusens lengde var reversibel. Det er ikke kjent om disse prekliniske dataene kan ekstrapoleres til mennesker.

Data fra studier med andre interferon beta-forbindelser viste ikke teratogent potensial. Tilgjengelig informasjon om effekten av interferon beta-1a i den peri- og postnatale perioden er begrenset.

Referanse: Plegridy preparatomtale 03/2019 avsnitt 5.3

Mer info 

Mer info

Farmasøytiske opplysninger

Fortegnelse over hjelpestoffer:

Natriumacetattrihydrat
Eddiksyre, konsentrert
Argininhydroklorid
Polysorbat 20
Vann til injeksjonsvæsker

Uforlikeligheter: Ikke relevant.

Holdbarhet: 3 år.

Plegridy kan oppbevares ved romtemperatur (høyst 25 °C) i opptil 30 dager, så lenge det er beskyttet mot lys. Hvis Plegridy har vært i romtemperatur i totalt 30 dager, skal det brukes eller kastes. Hvis det er usikkert om Plegridy har vært oppbevart ved romtemperatur i 30 dager eller mer, skal det kastes.

Oppbevaringsbetingelser:

Oppbevares i kjøleskap (2 °C-8 °C). Skal ikke fryses. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

Emballasje (type og innhold):

En ferdigfylt sprøyte med Plegridy ligger i en fjærdrevet injeksjonspenn til engangsbruk, kalt Plegridy penn. Sprøyten i pennen er en 1 ml ferdigfylt sprøyte av glass (type 1) med en brombutyl gummipropp og stiv kanylebeskyttelse av termoplast og polypropylen, som inneholder 0,5 ml oppløsning. Plegridy penn startpakning inneholder 1 x 63 mikrogram ferdigfylt penn (oransjemerket penn, 1. dose) og 1 x 94 mikrogram ferdigfylt penn (blåmerket penn, 2. dose) i et forseglet plastbrett. Plegridy penn 125 mikrogram ligger i en eske med 2 x 125 mikrogram ferdigfylte penner (gråmerkede penner) i et beskyttende plastbrett.

Spesielle forholdsregler for destruksjon:

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

Referanse: Plegridy preparatomtale 03/2019 avsnitt 6.1-6.6

Annen informasjon

Innehaver av markedsføringstillatelsen:

Biogen Idec Limited
Innovation House
70 Norden Road
Maidenhead
Berkshire
SL6 4AY
Storbritannia

Markedsføringstillatelsenummer:

EU/1/14/934/002
EU/1/14/934/005
EU/1/14/934/006

Dato for første markedsføringstillatelse: 18. juli 2014
Dato for siste fornyelse: 25.mars 2019

Oppdateringsdato: Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Referanse: Plegridy preparatomtale 03/2019 avsnitt 7-10